Do ulubieńców Resident Evil, Leona S.
Zaczynając od trzech odrębnych, lecz przeplatających się wątków fabularnych, każd. Kennedy'ego, Chrisa Redfielda i Ady Wong, dołączają nowe postacie, w tym Jake Muller, aby stawić czoła nowemu horrorowi, wysoce zjadliwy wirus C, a narracja toczy się pomiędzy Ameryką Północną, rozdartym wojną stanem Edonia w Europie Wschodniej i chińskim miastem Lanshiang.